这一回, AlphaFold针对新冠病毒蛋白质结构所做的预测, 属于在实验范畴之外的结构重新构建。其预测的精准度, 还需要同行展开评审, 以及通过实际临床治疗来加以验证。
维持生命所必需的是结构复杂的生物大分子蛋白质, 人体内几乎所有功能比如肌肉收缩、呼吸, 或者将食物转化为能量等, 都和蛋白质之间的相互作用紧密关联。而获得蛋白质三维结构, 对科学家而言则利于了解它在人体内的作用, 进而设计相应的药物。
这天, 人工智能公司DeepMind宣称, 它借助AlphaFold对六种由新冠病毒基因编码的蛋白质三维结构做了预测, 这六种蛋白质含膜蛋白、非结构蛋白等, 并且已经可供下载了, 是开放能下载的那种。
获悉病毒蛋白质结构 有助于研发针对性药物
病毒是由核酸以及蛋白质构成的, 其中蛋白质是经由病毒基因组编码而成的。病毒蛋白质存在两种类型，其一为结构蛋白, 这些结构蛋白能够构建出一个形态已然成熟且具备感染性的病毒颗粒, 进而助力病毒去侵染细胞, 像壳体蛋白、膜糖蛋白以及存在于病毒颗粒当中的酶等便是如此；其二是非结构蛋白, 这种非结构蛋白会协助病毒在宿主细胞内部进行复制以及基因表达, 以此来扩大在人体内的“领地”。
早在1月10日, 中国公布了新冠病毒全基因组序列, 然而, 仅仅知晓基因组序列这样的情况, 并不能充分达成对蛋白质是怎样工作的这一了解。
蛋白质的成分含有20种氨基酸, 每种蛋白质是由几十乃至上千个氨基酸构成的。部分氨基酸的线性排列顺序会形成呈螺旋状或者折叠状的二级结构, 并且会进一步依照有序的方式组合堆积成三维结构, 而这种三维结构决定了蛋白质在人体内怎样发挥其作用。在中国药科大学药学院教授肖易倍接受科技日报一名从事记者工作的人士采访之际, 打了这样一个比方, 那就是, 要是说人体的病毒受体属于锁的范畴, 那么病毒的刺突糖蛋白则是钥匙, 倘若这些钥匙能够插进人体病毒受体蛋白之中, 就会致使侵染细胞的情况发生, 科学家所要做的事情, 就是搞明白钥匙这种物体内部的三维结构究竟是什么, 以及钥匙和锁之间的关系到底是什么, 从而进一步去阻止钥匙实施开锁这一行为, 也就是去阻止病毒对细胞进行侵染。
“晓得蛋白质怎样施展功能, 便晓得怎样有其针对性地抑止病毒活性, 要是发觉某个蛋白是侵入宿主细胞的关键蛋白, 那就能够针对这个蛋白或者蛋白的某个地带进行药物设计。”南京大学生命科学学院教授、博导董咸池讲。
预测结果即使准确 实验过程仍不可回避
在DeepMind团队的这样一种看法之下, 能够依据氨基酸序列去确定蛋白质的三维结构。他们是基于深度神经网络的, 借助预测蛋白质里每对氨基酸之间的距离, 以及针对连接这些氨基酸的化学键之间的角度 , 运用两种方法, 进而构建预测模型。
第一步, 是于结构生物学常用技术方面, 训练神经网络去预测蛋白质里每对氨基酸之间的距离或者角度, 接着持续组合这些概率, 以此提高蛋白质结构预测的准确度；第二步, 是借助梯度下降来优化得分。他们所预测的乃是整个蛋白质链, 并非蛋白质结构组装之前的蛋白质“碎片”, 所以在一定程度上降低了整个预测过程的复杂性。科技日报记者从湖南大学超算中心副主任、教授彭绍亮处获悉, AlphaFold针对蛋白质的形态结构开展建模工作时, 是从起始点开始操作, 并进而实施创建模型的系列运作。其中, 并不存在将已经解析的蛋白质拿来当作模板予以运用的情况。如此这般的行为导向, 所引发的结果, 则是势必需要规模巨大的计算量来予以支撑。
据清华大学自动化系生物信息学副教授汪小讲, 在当下国际的蛋白质数据库（PDB）里, 存在大概3万种已知的蛋白质结构, 借助其中和目标序列具备相似性的蛋白质序列, 可为蛋白质结构预测给予支持。
不是在人工智能深度学习的范畴之中, 而是当下时期, 科学家们有着想要去获取蛋白质结构这样一种想法, 就目前的状况而言, 大部分都是凭借核磁共振、冷冻电镜以及X射线衍射技术来试图找寻到那份答案的。
彭绍亮说, 三种方法都依赖大型设施、仪器, 通过实验手段获得蛋白质结构, 通俗来讲, 就是给蛋白质从多个角度拍照片, 接着依据海量二维照片重构三维结构, 其结果客观且精确, 然而实验周期比较长, 一般需要几个月, 实验门槛高, 实验成本也高, 实验难度同样不小。
此次, AlphaFold针对新冠病毒蛋白质结构所做的预测, 系脱离实验的结构重构。其预测准确性, 有待同行评审, 以及实际临床治疗验证。然而, DeepMind表明, “模型会指出结构中哪些部分更具正确可能性, 尽管这些未研究蛋白质并非当前治疗重点, 但可能会提升研究人员对新冠病毒的理解”。
对于AlphaFold的预测结果, 彭绍亮觉得, 要是预测结果精准, 那就得展开相当多计算分析过程, 涵盖分子对接、分子动力学模拟等, 还要有动物实验、人体临床试验的验证。“计算有望持续加速, 然而实验步骤无法避开, 最终所有工作都着眼于做出临床能用的药物与疫苗这一目标。”。
标签： AI预测 新冠病毒 蛋白质结构 药物研发 DeepMind
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